НОВОФАРМА: Главная / О компании / Технологии / Продукция / Маркетинг / Горячая линия / Контакты / Новости / Novopharma InfoPlus / Форум


Научные публикации

Научный журнал ИНФЕКЦИЯ, ИММУНИТЕТ И ФАРМАКОЛОГИЯ, 1/2007, Ташкент

ВЛИЯНИЕ ГЕПТРОНГА НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ГЕПАТИТАМИ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ


Жданов К.В. полковник м/с, д.м.н., профессор, зам. начальника кафедры инфекционных болезней ВМА им. Кирова. Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, Россия
Ходиев В.Э. к.м.н.
Многопрофильная клиника «МИГА-ПУЛЬС», Ташкент, Узбекистан


Актуальнейшей проблемой современной медицины, занимающей важнейшее место в клинике внутренних болезней, является проблема хронических заболеваний печени (ХЗП).
Хорошо известно, что среди заболеваний внутренних органов, имеющих в конце ХХ века важнейшее научно-медицинское и социальное значение, вне всякого сомнения, фигурируют такие нозологические формы, как вирусный гепатит С, алкогольное поражение печени и изменения печени при сахарном диабете (неалкогольный стеатогепатит). Заболевания печени были и остаются одной из важнейших проблем современной гастроэнтерологии. Это связано, в первую очередь, с их широким распространением, ростом удельного веса среди больных гастроэнтерологического профиля, длительным рецидивирующим течением, наличием тяжелых осложнений, в том числе и с вовлечением сердечно-сосудистой системы (ССС). До последнего времени остаются неясными особенности клинического течения жировых гепатозов, хронических гепатитов и циррозов печени, обуславливающие их специфическое влияние на функциональное состояние ССС (9). Не изучены патогенетические механизмы, приводящие к нарушениям ритма и проводимости сердца у больных ХЗП. Окончательно не определены функциональное состояние и роль влияния вегетативной нервной системы на сердечный ритм у этой группы пациентов (8).
Анализ клинических исследований показывает, что у большинства больных с ХЗП отсутствуют как жалобы, так и какие-либо указания на поражения ССС в прошлом. Однако, при изучении ЭКГ признаков (6) и суточного мониторирования (8) у них, как правило, выявляются признаки диффузного поражения миокарда, различные нарушения ритма и проводимости сердца. При этом остаются неясными частота возникновения и характер этих нарушений при заболеваниях печени, их зависимость от активности процесса и вида патологии.
В настоящее время накапливаются все новые факты, свидетельствующие о тесной взаимосвязи заболеваний органов кровообращения и желудочно-кишечного тракта, прежде всего с позиций гомеостатической целостности организма (12). Одним из возможных механизмов возникновения сопутствующей патологии у больных ХЗП рассматриваются нарушения липидного обмена. Так, установлено, что изменения содержания липопротеидов (ЛП) сыворотки крови у больных с хронической патологией печени происходят в зависимости от фазы течения заболевания.
Вопросы комплексной оценки клинических и морфологических проявлений ХЗП, сочетающихся с патологией сердечно-сосудистой системы, а также их прогностическое значение являются весьма актуальными и требуют дальнейшего изучения и освещения.
В начале 90-х годов в экспериментальной фармацевтике появилось новое перспективное направление, целью которого является изучение препаратов метаболического действия и их эффективности при лечении хронических заболеваний гепатобилиарной системы. В 1989 мировой научной общественности впервые была представлена работа группы ученых Б.Ю.Петрова, Ю.В.Гальцева, В.М.Тульева, известная как «Принцип Петрова». На базе теоретической модели Петрова, были начаты лабораторные, а затем и клинические исследования, результатом которых стало появления принципиально нового поколения гепатопротекторов. В ходе дальнейших научно-исследовательских работ, были выделены два перспективных направления, целью которых было изучение влияния метаболических препаратов на иммунитет в целом и на процессы репарации печени в частности. Результатом работы стало появление инновационного препарата, известного сегодня, как Гептронг. Клинические исследования препарата проходили на базе ведущих научно-исследовательских институтов России и Узбекистана.
Механизмы действия Гептронга очень многогранны, и многие из них напрямую связаны с повышенной полярностью молекулы этого соединения: его молекулы могут включаться в состав клеточных мембран наряду с фосфолипидами, приводящие к вытеснению токсинов, снижению синтеза холестерина и его секреции в желчь. Гептронг уменьшает внутриклеточный синтез абберантных лейкоцитарных антител (HLA), улучшает морфологическую картину печени.
В соответствии с механизмами действия Гептронга – взаимодействие и блокирование циклогеназ, в частности 5-окси липоксегеназы, проявляются и его фармакодинамические свойства. Применение Гептронга в лечении различных поражений печени уменьшает такие клинические проявления заболевания, как интенсивность кожного зуда, диспепсические расстройства, улучшает биохимические показатели крови, а именно, снижает уровень билирубина и холестерина в сыворотке крови, показатели активности ферментов цитолиза (аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз), холестаза (щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы), содержание иммуноглобулинов, уменьшает титр антимитохондриальных антител.
При этом следует заметить, что влияние Гептронга на состояние микросомальной системы гепатоцита, обеспечивающей детоксицирующую функцию печени, представлено в литературе недостаточно полно. Характерно и то, что в немногочисленных публикациях, посвященных влиянию Гептронга на лекарственно – метаболизирущую функцию печени, оценка результатов исследований неоднозначна. Например, д.м.н. Казрян (Ереванский медицинский Университет) считает, что детоксицирующая функция печени усиливается за счёт воды, входящей в состав препарата, и что этот эффект не однозначен и не стабилен.
Таким образом, представляется весьма актуальным выяснить степень влияния Гептронга на детоксицирующую функцию гепатоцита, тем более, что нарушение её у больных хроническими заболеваниями печени в большинстве случаев весьма значительно.
Малоизученным остается и вопрос влияния Гептронга на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), активность которых у больных с заболеваниями печени, в том числе, и вирусной природы, как правило, повышены. Тем не менее, в монографии «Клинико-морфологическая диагностика хронических заболеваний печени и оценка эффективности их терапии Гептронгом.» отмечено снижение концентрации малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах крови больных хроническим алкогольным гепатитом после лечения Гептронгом, а в экспериментальном исследовании российских ученых (Гальцев Ю.В., Малушко Н.А. 1991г. Королёв В.Г. 2006г) было показано, что Гептронг способствует улучшению утилизации продуктов свободно-радикальных реакций.
Все вышеизложенное и определило цель данной работы, которая состояла в изучении характера влияния препарата Гептронг у больных хроническими гепатитами вирусной этиологии на функциональное состояние печени.

Материал и методы исследования
Исследования были проведены у 20-ти больных вирусными гепатитами, из которых у 12-ти были выявлены маркеры гепатита В, а у 8-ми - С. Гептронг назначали с учетом массы тела в суточной дозе 1-10 мл.
Биохимическое исследование крови включало определение аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП), билирубина, общего холестерина, общего белка и выполнялось на автоматическом анализаторе «Autolab I» (Behringer Mannheim, Германия).
Изучение белкового и липопротеидного спектров крови проводили при помощи электрофореза на агарозном геле с использованием оборудования и реактивов фирмы “Cоrmаy“ (Польша).
Антипирин (антипириновая проба) вводили per os натощак в дозе 10 мг/кг. Концентрацию антипирина в образцах слюны, собранных через 3, 12 и 24 часа, определяли с помощью жидкостной хроматографии высокого давления после предварительной экстракции хлороформом. Разделение проводили с использованием колонок SGX C18 диаметром 2 мм и длиной 300мм, в качестве подвижной фазы служила смесь хлороформ: спирт в соотношении 492:8; скорость потока элюента - 0,5 мл/мин.; детекцию осуществляли при длине волны 254 нм.
Активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) оценивали спектрофотометрическим методом по уровню содержания в сыворотке крови конечного продукта пероксидации липидов - малонового диальдегида (МДА )
Весь комплекс исследований проводили больным до, через один и три месяца лечения препаратом Гептронг.

Результаты и обсуждение
В процессе лечения препаратом Гептронг уже на 7 -10 день у больных хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) заметно уменьшались проявления астенодепрессивного и диспепсического синдромов. К концу третьего месяца отмечалось достоверное снижение активности ферментов цитолиза (АлАТ, АсАТ), холестаза (ЩФ, г-ГТП), уровней общего билирубина, общего холестерина.
Особенностью воздействия терапии Гептронгом на активность щелочной фосфатазы у больных ХВГ с холестазом явилось резкое падение активности этого фермента, которое уже в первые 2 недели лечения составило 20% – 30% от первоначально очень высокого уровня. С другой стороны, в случаях, не осложненных холестазом, снижение было существенно более плавным.
Факт столь резкого уменьшения активности щелочной фосфатазы у больных с холестазом представляется характерным и является отражением, холеретической способности Гептронга. Тогда как, более плавное снижение активности этого фермента в группе больных вирусными гепатитами без холестатического компонента (уровень активности ЩФ < 1,5N) демонстрирует, в большей мере, степень влияния Гептронга на процессы, протекающие в цитоплазме гепатоцита.
Фармакодинамический эффект препарата Гептронг в отношении содержания в крови билирубина и холестерина у больных хроническими вирусными гепатитами выражался в снижении их уровней на 43,2% и 33,5% соответственно после трех месяцев терапии. При этом отмечалось незначительное уменьшение концентрации конъюгированной формы билирубина.
Понижение уровня общего холестерина в сыворотке крови под действием Гептронга большинство исследователей, проводивших изучение этого вопроса в группах больных первичным билиарным циррозом, относят за счет уменьшения доли холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на фоне небольшого повышения уровня холестерина высокой плотности (ЛПВП). Интересно, что это факт инверсионно отразился при изучении спектра липопротеидов крови больных вирусными гепатитами В и С на агарозном геле. Как оказалось, через три месяца лечения Гептронгом, доля ЛПВП в сыворотке крови больных увеличилась в среднем на 20,3% (р<0,02), ЛПНП снизилась на 9,8% (р<0, 05), а относительное содержание липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) статистически понизилось незначительно от первоначального уровня. Эти данные, в сопоставлении с полученными ранее результатами исследований, отметившими увеличение отношения содержания холестерина ЛПВП/ЛПНП при терапии Гептронгом, могут служить косвенным доказательством того, что Гептронг модифицирует метаболизм холестерина.
Изменения в составе липопротеидов крови – минимальные со стороны ЛПОНП и максимальные у ЛПВП – двух классов липопротеидов, источником образования которых является печень, позволили высказать предположение о влиянии Гептронга на синтетические процессы, протекающие в печени. Так, в процессе лечения препаратом Гептронг, на фоне небольшого повышения уровня общего белка крови в исследуемой группе больных наблюдалось существенное увеличение фракции альбуминов (А) по сравнению с глобулинами (Г). При этом соотношение А/Г повысилось с 0,7 + 0,1 до 1,0 + 0,1 (р< 0,01). Подобная модификация белкового спектра крови на фоне терапии Гептронгом свидетельствует о его способности улучшать белково-синтетическую функцию гепатоцитов.
Особый раздел работы был посвящен воздействию Гептронга на детоксицирующую функцию печени, которое оценивалось на основании величины изменений параметров кинетики антипирина (период полувыведения - Т1/2, клиренс - CL) у больных до и после проведения терапии УДХК. Анализ полученных данных показал, что трехмесячный курс лечения Гептронгом изменял средние значения периода полувыведения и клиренса антипирина на 8,3%.
Однако, в тех случаях, когда активность монооксигеназ была снижена незначительно (11час14час, CL < 30мл/кг*час) терапия препаратом Гептронг изменяла фармакокинетические параметры антипирина в значительно меньшей степени, составив в среднем 2,3% за 3 месяца. У одной больной через месяц после лечения показатели кинетики антипирина ухудшились: период полувыведения увеличился с 19,1час до 21,0 час, а клиренс снизился с 21,2мл/кг*час до 18,3мл/кг*час. Это обстоятельство послужило основанием для назначения дополнительной терапии, и больная была исключена из исследования. Интересно, что у трех больных с нормальными показателями антипириновой пробы (Т1/2=10,6+0,5час, CL=40,3+ 0,8мл/кг*час) никаких изменений параметров кинетики антипирина за время лечения Гептронгом не наблюдалось. Характерно, что не было выявлено и единой тенденции в незначительных колебаниях значений клиренсов нор- и 4-гидроксиантипирина – 2-х главных метаболитов, характеризующих, соответственно, деметилирующую и гидроксилирующую активность монооксигеназ гладкого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов во всей группе больных. Представлены суммарные данные динамики показателей антипиринового теста и ПОЛ на фоне лечения Гептронгом. Как видно, обе группы характеристик изменялись весьма умеренно. Вероятно, подобный параллелизм можно объяснить тем, что Гептронг оказывает слабое воздействие не только на ферменты детоксицирующей системы, но и на ферментную систему утилизации перекисей липидов.

Суммируя представленные выше данные комплекса проведенных клинических и лабораторных исследований, можно отметить, что трехмесячный курс терапии препаратом Гептронг оказывает достаточно заметное влияние на синтетическую, и более умеренное - на метаболическую функции печени. Наиболее эффективным представляется применение препарата при репликации РНК- содержащих вирусов. Это происходит потому, что дисахарид, входящий в состав препарата, способен блокировать образование гликопротеидного комплекса.
В заключении хотелось бы отметить, что препараты метаболического действия все чаще становятся средствами выбора для лечения хронических заболеваний гепатобилиарной системы. Это связано, прежде всего, с уникальным набором свойств активного вещества и определяемых физических характеристик молекул.

Литература
1. Волошина Н.Б. Проблемы лечения хронических вирусных гепатитов // Консилиум.-1999.№ 4-С.26-29.
2. Волошина Н.Б., Гончарова Н.В. Особенности лечения и реабилитации больных хроническим холециститом при сочетании с HCV и HBV инфекцией / Материалы научно-практической конференции «А.Л. Мясников в Сибирь-Новосибирск, 1999-С.319-321.
3. Горбаков В.В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.-1998.-N 5-С.61-65.
4. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колонопроктологии.-1998-Н5-С.57-60.
5. Мазак Я. Урсодезоксихолевая кислота в лечении алкогольных поражений печени // Российский гастроэнтерологический журнал.-1998.-N1-C.56-60.
6. Подымова С.Д. Болезни печени - Москва: Медицина, 1998.-С.346-349.
7. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. Санкт-Петербург:Теза, 1998.-С.240-241.
8. Королёв В.Г. Предполагаемый механизм антимутогенных и репарационных свойств препарата Гептронг // Доклад на всемирном съезде по антимутогенезу // сборник статей и докладов съезда, Шанхай 2004 г. С. 246.
9. ШахильдянИ.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. // Вирусные гепатиты - достижения и перспективы. Информационныйбюллетень-M.,1999,-N3-C.9-16.

10.Hoofnage J.H. Therapy of viral Hepatitis // Digestion-Quadrennial Rewies Word Congresses of Hastroenterology September 6-11,1998, Vienna, Austria, -p.563-579.